نقش SOX3 و NG2-glia در کم‌کاری هیپوفیز

گزارشی از یک کار تحقیقاتی که به تازگی انجام شده است، در مورد کمبود هورمون مادرزادی هیپوفیز ارائه شده است. این گزارش نشان می‌دهد که چگونه کمبود این هورمون‌ها می‌تواند کیفیت زندگی را به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار دهد. این مطالعه با عنوان “کم‌کاری هیپوفیز در جهش‌یافته‌های Sox3 با تغییر NG2-glia در برجستگی میانی مرتبط است و تحت تأثیر آسپرین و میکروبیوتای روده قرار دارد” منتشر شده است.

این مطالعه بیان می‌کند که کمبود هورمون مادرزادی هیپوفیز با فراوانی تقریباً 1 در 4000 تولد رخ می‌دهد. این وضعیت می‌تواند به طور جدی بر کیفیت زندگی افراد مبتلا تأثیر بگذارد. با این حال، تعداد کمی از ژن‌ها به عنوان عامل ایجاد کننده این بیماری شناسایی شده‌اند. بیشتر ژن‌های شناخته شده نقش‌های حیاتی در رشد هیپوفیز قبل از تولد دارند.

روش‌های درمانی برای بیماران مبتلا به کمبود هورمون هیپوفیز محدود به جایگزینی هورمون‌های از دست رفته است. این جایگزینی به روشی انجام نمی‌شود که ترشح فیزیولوژیکی طبیعی آن‌ها توسط هیپوفیز را تقلید کند. جهش‌های ژن SOX3 با کم‌کاری هیپوفیز در موش‌ها و انسان‌ها مرتبط است. با این حال، علت‌شناسی این وضعیت تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده بود.

نتایج این تحقیق نشان می‌دهد که فنوتیپ کم‌کاری هیپوفیز منشاء هیپوتالاموسی دارد. حذف شرطی ژن SOX3 با استفاده از Nestin-Cre برای بازتولید کم‌کاری هیپوفیز که مشخصه فنوتیپ null است، کافی است. Nestin-cre در برخی مکان‌ها خارج از سیستم عصبی، مانند سلول‌های کلیه و قلب، بیان می‌شود. با این حال، این مکان‌ها به عنوان محل‌های بیان ژن Sox3 گزارش نشده‌اند.

در حالی که Nestin و Sox3 به طور گسترده در سیستم عصبی بیان می‌شوند، نقش تنظیمی حیاتی هیپوتالاموس بر هیپوفیز نشان می‌دهد که نقص در این ناحیه احتمالاً علت اصلی فنوتیپ کم‌کاری هیپوفیز است. برای تأیید این فرضیه، محققان دریافتند که شروع نقص در برجستگی میانی (ME) با عدم بلوغ سلول‌های غدد درون‌ریز در هیپوفیز پس از از شیر گرفتن همبستگی دارد. این یافته به نوبه خود توضیح می‌دهد که چرا این حیوانات فقط می‌توانند سطوح پایینی از هورمون‌ها را تولید کنند.

برجستگی میانی یک ساختار حیاتی است که اطلاعات را از مغز به هیپوفیز و بالعکس منتقل می‌کند. با این حال، چگونگی و چه زمانی این ساختار عملکردی می‌شود و خروجی هیپوفیز را کنترل می‌کند، به خوبی مشخص نشده است. این مطالعه نشان داد که SOX3 برای خودنوسازی سلول‌های بنیادی عصبی هیپوتالاموسی مورد نیاز است. این سلول‌های بنیادی بخشی از جمعیت تانوسیتی هستند که بطن سوم، از جمله برجستگی میانی را می‌پوشانند.

SOX3 همچنین برای خودنوسازی NG2-glia در داخل برجستگی میانی مورد نیاز است. علاوه بر این، SOX3 برای تمایز NG2-glia به الیگودندروسیت‌های بالغ ضروری است. با این حال، در دو شرایط که کم‌کاری هیپوفیز از طریق اثرات آسپرین یا تغییر میکروبیوتای روده بهبود می‌یابد، اگرچه تکثیر سلولی به حالت عادی بازمی‌گردد، اما هنوز عدم تمایز الیگودندروسیت‌ها وجود دارد. این یافته نشان می‌دهد که میلین‌سازی آکسون‌ها برای عملکرد برجستگی میانی ضروری نیست.

با توجه به اینکه سلول‌های بنیادی عصبی هیپوتالاموسی پس از بلوغ نورون‌های بسیار کمی تولید می‌کنند، به نظر می‌رسد که فنوتیپ هیپوفیز به دلیل تعداد ناکافی سلول‌های گلیال باشد. در واقع، داده‌های این مطالعه نشان می‌دهد که خود NG2-glia نقش مهمی در القا یا اجازه بلوغ سلول‌های غدد درون‌ریز هیپوفیز دارند. از این رو، باید فرآیندهایی وجود داشته باشد که در اطراف از شیر گرفتن در برجستگی میانی رخ می‌دهند. این فرآیندها ممکن است شامل افزایش سطح و یا تغییر در الگوهای عوامل آزاد کننده هورمون ترشح شده به سیستم پورتال هیپوفیزی باشد که برای بلوغ هیپوفیز نابالغ ضروری هستند.

از شیر گرفتن یک دوره انتقال حیاتی است که در آن توله سگ شیرخوار مستقل می‌شود. این دوره با تغییرات رفتاری و فیزیولوژیکی همراه است. حساسیت این مرحله با جهش در ژن‌های مؤثر بر کنترل اشتها، یکی دیگر از عملکردهای حیاتی هیپوتالاموس، برجسته می‌شود. این ژن‌ها شامل Neurogenin3 و RNA اسپلایسوزومی U11 (Rnu11) و همچنین ژن‌های مؤثر بر بلوغ سلول‌های غدد درون‌ریز در پانکراس هستند. این سوال مطرح می‌شود که آیا تغییر زمان از شیر گرفتن موش‌های Sox3-/Y تأثیری بر شروع کمبود هورمون هیپوفیز دارد یا خیر.

مطالعه حاضر نشان می‌دهد که تانوسیت‌ها، که بخشی از آن‌ها سلول‌های بنیادی عصبی هیپوتالاموسی هستند، در موش‌های Sox3-/Y در مقایسه با حیوانات Sox3+/Y کمتر تکثیر می‌شوند. این یافته در کشت‌های نوروسفری مشتق شده از هیپوتالاموس نیز منعکس می‌شود. نوروسفرهای مشتق شده از موش‌های Sox3-/Y پس از از شیر گرفتن، برخلاف کشت‌های شروع شده در مراحل اولیه یا از سایر جایگاه‌های نوروژنیک در هر مرحله، نمی‌توانند برای بیش از چند پاساژ حفظ شوند. این وضعیت مشابه اثرات از دست دادن Sox2 در ژیر دندانه‌دار بالغ است.

این مطالعه نشان داد که تعهد دودمانی در نوروسفرهای هیپوتالاموسی تمایز یافته Sox3-/Y تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد. این یافته با گزارش قبلی سازگار است که نشان می‌دهد بیان بیش از حد SOX3 باعث ترویج نوروژنز در کشت سلول‌های بنیادی عصبی جنینی نمی‌شود. این در تضاد با SOX1 و SOX2، سایر اعضای خانواده SOXB1 است که نقش‌های اساسی در تمایز عصبی دارند.

SOX3 در تمام جایگاه‌های سلول‌های بنیادی عصبی بالغ وجود دارد. با این حال، از دست دادن آن به طور انحصاری بر سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز هیپوتالاموسی پس از بلوغ تأثیر می‌گذارد. در مغز جنینی، SOX3 در بالاترین سطح خود در اینفاندیبولوم بیان می‌شود که برجستگی میانی را تشکیل می‌دهد. اگرچه عامل مرتبط SOX2، که با آن نشان داده شده است افزونگی عملکردی دارد، در سراسر نورواپیتلیوم بیان می‌شود، اما عدم وجود SOX3 در این مرحله پیامدهایی در رابطه با القای هیپوفیز و رشد مورفولوژیکی آن دارد. به نظر می‌رسد که سلول‌های بنیادی هیپوتالاموسی، که در آن‌ها SOX2 نیز بیان می‌شود، به طور مشابه نسبت به از دست دادن SOX3 حساس‌تر هستند.

NG2-glia به وضوح تحت تأثیرترین نوع سلول در برجستگی میانی Sox3-/Y است. هم تکثیر و هم تمایز آن‌ها مختل می‌شود، که نشان می‌دهد نقص در این جمعیت مسئول کم‌کاری هیپوفیز است. نمی‌توان نقش اضافی تانوسیت‌ها را رد کرد، که حفظ آن‌ها نیز در جهش‌یافته‌های Sox3 تحت تأثیر قرار می‌گیرد. با این حال، سلول‌های بنیادی عصبی هیپوتالاموسی به طور معمول در موش‌های بالغ NG2-glia تولید نمی‌کنند. بنابراین، بعید است که کاهش تعداد NG2-glia برجستگی میانی در جهش‌یافته‌های Sox3 ثانویه به نقص تکثیر سلول‌های بنیادی باشد.

تانوسیت‌ها مستقیماً در تنظیم هورمون آزاد کننده گنادوتروپین و هورمون آزاد کننده تیروتروپین به جریان خون در سطح برجستگی میانی نقش دارند. این احتمال وجود دارد که SOX3 در این امر و همچنین در خودنوسازی آن‌ها نقش داشته باشد، همانطور که با سنجش‌های تکثیر و نوروسفری نشان داده شده است. با این حال، مگر اینکه سایر نوروهورمون‌ها به طور مشابه تحت تأثیر قرار گیرند، این امر کم‌کاری هیپوفیز گسترده مشاهده شده در جهش‌یافته‌های Sox3 را توضیح نمی‌دهد. علاوه بر این، فنوتیپ و بهبود آن با تغییرات در NG2-glia همبستگی دارد. عملکرد SOX3 در NG2-glia برجستگی میانی می‌تواند مربوط به نقش آن در نخاع باشد، جایی که برای تمایز آن‌ها مورد نیاز است.

NG2-glia برجستگی میانی سریع‌تر از همتایان پارانشیمی خود تکثیر می‌شوند، شاید به این دلیل که در معرض گردش خون سیستمیک قرار دارند. این گردش سلولی بالاتر نشان می‌دهد که نقص‌های متوسط ​​مؤثر بر این جمعیت ممکن است در برجستگی میانی بارزتر باشد و توضیح دهد که چرا نقص‌های مشاهده شده در موش‌های Sox3-/Y محدود به این ناحیه است.

به طور متناوب، به جای اینکه فقط پیش‌سازهای الیگودندروسیت‌ها باشند، NG2-glia نقش‌های دیگری دارند که شامل تعامل با نورون‌ها، آستروسیت‌ها و میکروگلیا می‌شود، که همگی در برجستگی میانی یافت می‌شوند. در واقع، نقش مستقیمی برای NG2-glia در برجستگی میانی برای عملکرد عصبی نشان داده شده است. از بین بردن آن‌ها با چاقی مرتبط است که به انحطاط فرآیندهای دندریتی نورون‌های گیرنده لپتین هسته قوسی نسبت داده می‌شود. در حالی که هنوز مشخص نیست که آیا NG2-glia برای یکپارچگی نورون‌های هیپوفیزیوتروپیک هیپوفیز مورد نیاز است یا خیر، شایان ذکر است که کم‌کاری هیپوفیز در انسان و موش‌ها پس از پرتوتابی جمجمه رخ می‌دهد، جایی که NG2-glia ممکن است به دلیل سرعت بالای تکثیر در مقایسه با سایر انواع سلولی در مغز، حساس‌ترین نوع سلولی باشد.

یک نشانه دیگر مبنی بر اینکه کم‌کاری هیپوفیز مشاهده شده در جهش‌یافته‌های Sox3 احتمالاً به دلیل کمبود NG2-glia است، ناشی از بازیابی عملکرد هیپوفیز و تکثیر NG2-glia با آسپرین با دوز پایین است، در حالی که تمایز به الیگودندروسیت‌های بالغ هنوز مختل است. حالت عملکرد متعارف آسپرین با دوز پایین شامل سرکوب فعالیت‌های سیکلواکسیژناز (COX) 1 است. COX1 در میکروگلیا و تانوسیت‌ها بیان می‌شود و مهار آن در این سلول‌ها می‌تواند بر NG2-glia تأثیر بگذارد.

با این حال، اخیراً نشان داده شده است که از بین بردن هدفمند میکروگلیا منجر به کاهش NG2-glia، الیگودندروسیت‌های تمایز یافته و بالغ در برجستگی میانی می‌شود و رابطه بین میکروگلیا و گردش میلین را نشان می‌دهد. تجزیه و تحلیل‌های دقیق برای تعیین اینکه آیا مهار فعالیت‌های COX1 در میکروگلیا توسط آسپرین مسئول بازیابی تکثیر NG2-glia در جهش‌یافته‌های Sox3 است یا مکانیسم‌های مستقل از COX نیز مرتبط هستند، مورد نیاز است. در مقابل، آسپرین با دوز پایین تمایز را افزایش می‌دهد تا تکثیر NG2-glia کشت شده را با مهار سیگنالینگ Wnt. اما وضعیت ممکن است در داخل بدن متفاوت باشد، جایی که اثرات آسپرین ممکن است توسط سلول‌های دیگر در داخل یا خارج از برجستگی میانی نیز واسطه شود.

سیگنالینگ COX در تانوسیت‌ها فعال است. علاوه بر این، پیشنهاد شده است که مهار این مسیر در برجستگی میانی از طریق تأثیر آن بر تانوسیت‌ها، چرخه تخمک‌گذاری را مختل می‌کند. بنابراین، نمی‌توان یک جزء تانوسیتی از اثر مفید آسپرین با دوز پایین بر کم‌کاری هیپوفیز Sox3-/Y را رد کرد. با این حال، تشریح سهم نسبی تانوسیت‌ها، NG2-glia و میکروگلیا در فنوتیپ به روش‌های جدیدی نیاز دارد که از استفاده از تاموکسیفن یا سایر عوامل که خود می‌توانند بر عملکرد هیپوفیز تأثیر بگذارند، اجتناب شود.

این مطالعه نشان داد که تغییرات در ترکیب میکروبیوم می‌تواند هم فنوتیپ NG2-glia و هم رشد کم‌کاری هیپوفیز را در جهش‌یافته‌های Sox3 تغییر دهد. ارتباط بین میکروبیوتای روده و مغز می‌تواند از طریق ترکیبات شیمیایی آزاد شده به جریان خون، سیگنالینگ عصبی یا توسط سلول‌های سیستم ایمنی باشد. به عنوان مثال، تغییرات در میکروبیوم روده بر سطوح در گردش فاکتور پرومیلین‌کننده IGF1 تأثیر می‌گذارد، که به نوبه خود بر پروتئین پایه میلین قشر مغز تأثیر می‌گذارد اما نه بیان NG2. علاوه بر این، اکنون تصور می‌شود که یک میکروبیوتای روده سالم برای پاسخ مناسب از محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال ضروری است.

در واقع، موش‌های عاری از میکروب، که میکروبیوتای روده حداقلی دارند، پاسخ تشدید شده‌ای به استرس اولیه زندگی نشان می‌دهند. ممکن است شایان ذکر باشد که ترکیب میکروبیوم روده به شدت در دوران اولیه پس از تولد تغییر می‌کند و فقط پس از از شیر گرفتن تثبیت می‌شود، که زمانی است که عدم وجود SOX3 مرتبط می‌شود. درک اینکه چگونه یک میکروبیوتای تثبیت شده پس از از شیر گرفتن با یک ترکیب خاص می‌تواند هر دو NG2-glia در برجستگی میانی و کمبودهای هیپوفیز را نجات دهد، به ویژه اگر نشان داده شود که در انسان نیز مرتبط است، مهم خواهد بود.

در این راستا، یک “واکنش از شیر گرفتن” به میکروبیوتا توصیف شده است، و در حالی که این واکنش با توسعه سیستم ایمنی و محافظت در برابر ایمونوپاتولوژی‌ها مرتبط بود، اجزای دیواره سلولی باکتریایی روده، موروپپتیدها، همچنین می‌توانند مستقیماً از طریق گیرنده‌های Nod1 و Nod2 روی سلول‌های مغز، از جمله هیپوتالاموس، حس شوند. شایان ذکر است که شاخه غالب میکروبیوتای روده در NIMR باکتروئیدتس‌های گرم منفی بود، که دارای یک موروپپتید تری پپتیدی GlcNAc-MurNAc حاوی دی آمینوپیملات (GM-TriDAP) است که توسط NOD1 حس می‌شود، در حالی که فراوان‌ترین شاخه‌ها در Crick فیرمیکوتس‌های گرم مثبت هستند که دارای دی پپتید GlcNAc-MurNAc (GM-Di) هستند، که می‌تواند توسط هر دو NOD1 و NOD2 حس شود.

تعیین اینکه کدام سلول‌ها در برجستگی میانی NOD1 و NOD2 را بیان می‌کنند، به ویژه پس از از شیر گرفتن، و اینکه چگونه این سلول‌ها ممکن است به موروپپتیدهای مختلف پاسخ دهند، مهم خواهد بود. این ممکن است توضیحی برای حساسیت فنوتیپ هیپوفیز Sox3 به میکروبیوتای روده ارائه دهد. برای تأیید سهم میکروبیوم در فنوتیپ null Sox3، آزمایش‌هایی باید در شرایط دقیق‌تری انجام شود که در آن موش‌ها در شرایط عاری از میکروب با مواد NIMR یا Crick پیوند مدفوع شوند. در حالی که ما به طور رسمی اثر رژیم‌های غذایی مختلف بر میکروبیوم را آزمایش نکرده‌ایم، موش‌های FT کمبود GH و فرزندان آن‌ها با رژیم غذایی Crick نگهداری شده‌اند که نشان می‌دهد اثر فنوتیپی در درجه اول به دلیل تفاوت‌های میکروبیوم است. علاوه بر این، باکتری‌های خاصی در میکروبیوتای روده می‌توانند باعث التهاب در سراسر بدن شوند. آزمایش‌های بیشتری باید انجام شود تا سطح التهاب در تنظیمات مختلف و اینکه آیا اثر مفید آسپرین به دلیل عملکرد ضد التهابی آن است یا خیر، تعیین شود.

در نتیجه، داده‌های ارائه شده در اینجا قویاً نشان می‌دهد که NG2-glia در برجستگی میانی و وجود SOX3 در آن‌ها، برای تشکیل یک محور هیپوتالاموس-هیپوفیز عملکردی پس از از شیر گرفتن حیاتی هستند. علاوه بر این، در حالی که کم‌کاری هیپوفیز مشاهده شده در موش‌ها و انسان‌های فاقد SOX3 می‌تواند یک فنوتیپ قوی باشد، این مطالعه نشان می‌دهد که می‌تواند تحت تأثیر عوامل خارجی، یعنی آسپرین با دوز پایین یا میکروبیوتای روده، تغییر کند. در نتیجه، به دلیل ارتباط بالقوه بین کاهش NG2-glia پس از پرتوتابی و کم‌کاری هیپوفیز، بررسی اینکه آیا درمان با آسپرین با دوز پایین و یا تغییرات در ترکیب میکروبیوتا می‌تواند اثرات نجات‌بخش در این زمینه نیز داشته باشد، جالب توجه است.

منبع: Hypopituitarism in Sox3 null mutants correlates with altered NG2-glia in the median eminence and is influenced by aspirin and gut microbiota