متیلاسیون DNA: فرمان اپی‌ژنتیک 

• نقش حیاتی: فرآیند متیلاسیون DNA De Novo، که الگوهای اپی‌ژنتیک اولیه را در سلول‌های بنیادی جنینی ایجاد می‌کند، توسط آنزیم‌های DNMT3A و DNMT3B با کمک پارالوگ‌های غیرفعال، یعنی DNMT3L و DNMT3B3 انجام می‌شود.
• سوئیچینگ سلولی: DNMT3L عمدتاً در سلول‌های بنیادی جنینی (ESCs) برای ایجاد الگوهای متیلاسیون بیان می‌شود و پس از تمایز، DNMT3B3 جایگزین آن در سلول‌های سوماتیک می‌شود.

DNMT3L: سنسور هوشمند کروماتین 

• وضوح بالا: محققان با استفاده از تکنیک کریو-میکروسکوپی الکترونی (Cryo-EM)، ساختار با وضوح بالای کمپلکس DNMT3A2–3L متصل به نوکلئوزوم را ارائه کردند.
• نقش کلیدی DNMT3L: DNMT3L به عنوان یک سنسور اصلاح هیستون شناسایی شد که اتصال DNMT3A را به کروماتین هدایت می‌کند.
• مکانیسم متفاوت: این مکانیسم با نحوه عملکرد DNMT3B3 متفاوت است.

راز “هلیکس سوئیچ‌کننده” و دینامیک مولکولی 

• هلیکس چرخیده: ساختار Cryo-EM نشان داد که یک “هلیکس سوئیچ‌کننده” (switching helix) با چرخش ۱۸۰ درجه در DNMT3L وجود دارد که مانع از تعامل مستقیم آن با “وصله اسیدی” نوکلئوزوم می‌شود.
• مسیر جایگزین اتصال: اتصال نوکلئوزوم در عوض توسط حوزه ADD در DNMT3L انجام می‌شود، در حالی که حوزه PWWP در DNMT3A در غیاب اصلاح H3K36 در هیستون، اتصال کمتری از خود نشان می‌دهد.
• دینامیک مجموعه: آرایش الیگومری DNMT3A2–3L در حالت‌های عاری از نوکلئوزوم، بر مونتاژ پویا و تنظیم آلوستریک بالقوه آن تأکید دارد.
• بینش نهایی: این یافته‌ها، مکانیسم جدیدی را آشکار می‌کنند که طی آن DNMT3A–3L از طریق مونتاژ پیچیده، حس کردن دُم هیستون، جستجوی پویا در DNA و اتصال تنظیم‌شده به نوکلئوزوم، متیلاسیون DNA را در کروماتین واسطه‌گری می‌کند.

منبع:

Mechanisms of DNMT3A–3L-mediated de novo DNA methylation on chromatin

از مکانیسم‌های اپی‌ژنتیک تا مهندسی دقیق ژن 

این اکتشافات در مورد نحوه حس کردن اصلاحات هیستونی توسط DNMT3L و مکانیسم‌های پیچیده مونتاژ آن‌ها، درک ما از بیماری‌های مرتبط با اختلالات اپی‌ژنتیک (مانند سرطان) را متحول می‌کند.

برای پیاده‌سازی دقیق‌ترین ویرایش‌های ژنتیکی و دستکاری‌های اپی‌ژنتیکی، همین حالا از خدمات ویرایش ژن CRISPR ما دیدن کنید!