مهارکننده پپتیدی جدید تجمع تاو: چشم‌اندازی نویدبخش در درمان بیماری آلزایمر و سایر تاوپاتی‌ها

بیماری‌های تاوپاتی، دسته‌ای از اختلالات عصبی پیشرونده هستند که با تجمع غیرطبیعی پروتئین تاو در مغز مشخص می‌شوند. این تجمع پروتئین تاو منجر به تشکیل ساختارهای درهم‌پیچیده نوروفیبریلاری (NFTs) می‌شود که عملکرد سلول‌های عصبی را مختل کرده و در نهایت منجر به مرگ سلولی و تخریب عصبی می‌گردد. بیماری آلزایمر (AD) شایع‌ترین نوع تاوپاتی است، اما سایر بیماری‌ها مانند بیماری پیک، فلج پیشرونده فوق هسته‌ای (PSP) و دژنراسیون لوب فرونتوتمپورال با پارکینسونیسم مرتبط با کروموزوم 17 (FTDP-17) نیز در این دسته قرار می‌گیرند. با توجه به شیوع روزافزون این بیماری‌ها و عدم وجود درمان‌های مؤثر و قطعی، توسعه رویکردهای درمانی جدید که بتوانند به‌طور خاص تجمع تاو را هدف قرار دهند، از اهمیت حیاتی برخوردار است.

در این راستا، پژوهشگران به توسعه یک پپتید D-آمینو جدید و بسیار اختصاصی به نام RI-AG03 پرداخته‌اند که به‌عنوان یک مهارکننده قوی تجمع تاو عمل می‌کند. این پپتید، ویژگی‌های بسیار مطلوبی را از خود نشان داده است که آن را به یک کاندیدای درمانی اصلاح‌کننده بیماری برای تاوپاتی‌ها تبدیل می‌کند.

طراحی و توسعه RI-AG03

پپتید RI-AG03 با هدف قرار دادن مناطق کلیدی پروتئین تاو که در فرآیند تجمع نقش دارند، طراحی شده است. به‌طور خاص، این پپتید بر علیه ناحیه 306VQIVYK311 پروتئین تاو که به عنوان یک منطقه پیش‌برنده تجمع شناخته می‌شود، طراحی شده است. با این حال، ویژگی منحصربه‌فرد RI-AG03 در این است که علاوه بر این ناحیه، با ناحیه 275VQIINK280 نیز تعامل داشته و تجمع ناشی از آن را نیز سرکوب می‌کند. بر اساس اطلاعات موجود، هیچ مهارکننده  پپتیدی دیگری تاکنون قادر به مهار تجمع همزمان گونه‌های تاو حاوی هر دو ناحیه 306VQIVYK311 و 275VQIINK280 نبوده است. این ویژگی، RI-AG03 را به یک کاندیدای بالقوه برای درمان تمامی تاوپاتی‌ها تبدیل می‌کند، زیرا این بیماری‌ها ممکن است با تجمع گونه‌های مختلف تاو با ترکیبات منطقه‌ای متفاوت مرتبط باشند.

مکانیسم عمل RI-AG03

مطالعات نشان داده‌اند که RI-AG03 با پروتئین تاو به‌طور خاص تعامل برقرار می‌کند و آن را به سمت تشکیل توده‌های بی‌شکل خارج از مسیر (off-pathway amorphous aggregates) با محتوای ورقه بتا (β-sheet) کاهش‌یافته سوق می‌دهد. این توده‌ها مشابه الیگومرهای بزرگ غیر آمیلوئیدوژنیک هستند که در موارد دیگری از کاهش سمیت تاو توصیف شده‌اند. به عبارت دیگر، RI-AG03 به جای مهار کامل تجمع تاو، مسیر تجمع را تغییر می‌دهد و آن را به سمت تشکیل ساختارهای غیر سمی و غیر بیماری‌زا هدایت می‌کند. این مکانیسم عمل، RI-AG03 را از بسیاری از مهارکننده‌های تجمع تاو متمایز می‌کند که اغلب به‌طور غیر اختصاصی عمل کرده و ممکن است عوارض جانبی ناخواسته ایجاد کنند.

مزایای RI-AG03 نسبت به مهارکننده‌های کوچک مولکول و سایر پپتیدها

در دو دهه گذشته، مهارکننده‌های تجمع تاو متعددی توسعه یافته و مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. گزارش‌های اولیه، پتانسیل امیدوارکننده بسیاری از مولکول‌های کوچک را نشان دادند، از مشتقات اسید آمینه مانند CL-NQTrp گرفته تا مشتقات رنگ مانند سیانین و متیلن بلو. اگرچه این مولکول‌های کوچک مکانیسم‌های مختلفی را برای کاهش مؤثر تجمع تاو در شرایط آزمایشگاهی و در برخی موارد در شرایط درون‌تنی به کار می‌گیرند، اما کاربرد آن‌ها به عنوان عوامل درمانی محدود است. دلیل اصلی این محدودیت، اغلب غیر اختصاصی بودن نحوه عملکرد آن‌ها است که به طور اجتناب‌ناپذیری بر سایر پروتئین‌ها نیز تأثیر گذاشته و عوارض جانبی ناخواسته ایجاد می‌کند. علاوه بر این، برخی از این مولکول‌های کوچک، مانند سیانین، گزارش شده است که بسته به دوز مورد استفاده، هم تجمع فیبریلی تاو را سرکوب و هم تقویت می‌کنند. این اثر دوگانه ممکن است به دلیل تشویق تشکیل ساختارهای الیگومری پیش فیبریلی باشد، همانطور که برای متیلن بلو گزارش شده است. این پدیده می‌تواند توضیح دهد که چرا بسیاری از مهارکننده‌های تجمع مولکول کوچک به درمان‌های مؤثر تبدیل نشده‌اند و مواردی مانند متیلن بلو که در آزمایش‌های بالینی فاز III مورد بررسی قرار گرفته‌اند، با شکست مواجه شده‌اند.

در مقابل، پپتیدها به عنوان جایگزین‌های برتر برای مولکول‌های کوچک در نظر گرفته می‌شوند. دلیل اصلی این برتری، اختصاصیت بالای پپتیدها است. پپتیدها را می‌توان به طور خاص برای هدف قرار دادن مناطق شناسایی‌شده که فقط در پروتئین تاو یافت می‌شوند، طراحی کرد و بنابراین احتمال کمتری وجود دارد که اثرات سمی خارج از هدف داشته باشند. در واقع، RI-AG03 هیچ اثر نامطلوبی در مدل مگس سرکه (Drosophila) نشان نداده است، جایی که هیچ تفاوتی در طول عمر مگس‌های کنترل که فقط با حلال تغذیه شده بودند یا مگس‌های تغذیه شده با RI-AG03 برای کل طول عمرشان (بیش از 95 روز) وجود نداشت.

علاوه بر اختصاصیت، RI-AG03 دارای ویژگی‌های مطلوب دیگری نیز می‌باشد. این پپتید از اسیدهای آمینه D تشکیل شده است که آن را در برابر تجزیه پروتئولیتیکی بسیار مقاوم می‌کند. این پایداری پروتئولیتیکی برای یک عامل درمانی پپتیدی بسیار مهم است، زیرا تضمین می‌کند که پپتید در محیط پیچیده بدن پایدار باقی می‌ماند و به هدف خود می‌رسد. همچنین، داده‌های مگس سرکه نشان می‌دهد که RI-AG03 پس از مصرف خوراکی از سد خونی-مغزی عبور کرده و تجمع تاو را در مغز کاهش می‌دهد. عبور از سد خونی-مغزی یک چالش بزرگ برای بسیاری از داروهای عصبی است و توانایی RI-AG03 در عبور از این سد، مزیت قابل توجهی محسوب می‌شود.

یکی دیگر از ویژگی‌های مهم RI-AG03 این است که اثر مهاری آن به تعامل با القاکننده تجمع وابسته نیست. این ویژگی برای مهارکننده‌های تجمع تاو بالقوه ضروری است، زیرا القاکننده تجمع در تاوپاتی‌های پراکنده (sporadic Tauopathies) ناشناخته است و بنابراین مهارکننده تجمع باید مستقل از القاکننده تجمع عمل کند.

اثربخشی RI-AG03 در مدل مگس سرکه

در مطالعات انجام شده بر روی مدل مگس سرکه، RI-AG03 توانسته است تجمع تاو را به‌طور قابل توجهی کاهش داده و فنوتیپ‌های وابسته به تجمع، از جمله تخریب عصبی و کاهش طول عمر را سرکوب کند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که RI-AG03 نه تنها در شرایط آزمایشگاهی، بلکه در شرایط درون‌تنی نیز مؤثر است و می‌تواند اثرات محافظت‌کننده عصبی داشته باشد.

پتانسیل درمانی RI-AG03

مجموع داده‌های به‌دست‌آمده، ویژگی‌ها و صفات متعددی را برای RI-AG03 توصیف می‌کنند که آن را شایسته بررسی بیشتر به عنوان یک کاندیدای اصلاح‌کننده بیماری برای کاهش تجمع تاو بیماری‌زا در تاوپاتی‌ها می‌سازد. با توجه به علاقه واقعی به کاهش تجمع تاو و مزایای بالینی بالقوه استفاده از چنین عواملی در عمل بالینی، پتانسیل درمانی RI-AG03 باید در مطالعات آینده در مدل‌های جونده تاوپاتی بیشتر بررسی شود.

نتیجه‌گیری

پپتید D-آمینو جدید RI-AG03، یک مهارکننده قوی و اختصاصی تجمع تاو است که ویژگی‌های بسیار امیدوارکننده‌ای را به عنوان یک عامل درمانی برای تاوپاتی‌ها نشان می‌دهد. این پپتید با هدف قرار دادن مناطق کلیدی پروتئین تاو، مکانیسم عمل منحصربه‌فردی را برای تغییر مسیر تجمع تاو به سمت تشکیل ساختارهای غیر سمی ارائه می‌دهد. مزایای متعدد RI-AG03، از جمله اختصاصیت بالا، پایداری پروتئولیتیکی، قابلیت عبور از سد خونی-مغزی و اثربخشی در مدل حیوانی، آن را به یک کاندیدای درمانی جذاب برای بیماری آلزایمر و سایر تاوپاتی‌ها تبدیل می‌کند. مطالعات آینده بر روی مدل‌های حیوانی بزرگتر و در نهایت آزمایش‌های بالینی انسانی برای ارزیابی کامل پتانسیل درمانی RI-AG03 ضروری است.

منبع: A novel peptide-based tau aggregation inhibitor as a potential therapeutic for Alzheimer’s disease and other tauopathies.