مالاریا، یک بیماری انگلی که توسط انگلهای پلاسمودیوم ایجاد میشود، همچنان به عنوان یک مشکل بهداشت عمومی جهانی باقی مانده است. انتقال این بیماری پیچیده به انسان از طریق پشههای ماده آنوفل صورت میگیرد و چرخه زندگی انگل در داخل پشه و انسان مراحل متعددی را شامل میشود. با وجود تلاشهای گسترده برای کنترل مالاریا، از جمله استفاده از حشرهکشها و داروهای ضد مالاریا، این بیماری همچنان سالانه میلیونها نفر را مبتلا و صدها هزار نفر را به کام مرگ میکشاند. ظهور مقاومت دارویی در انگل پلاسمودیوم و مقاومت به حشرهکشها در پشههای ناقل، نیاز به توسعه استراتژیهای جدید و مکمل برای کنترل مالاریا را بیش از پیش آشکار کرده است. یکی از رویکردهای امیدوارکننده، هدف قرار دادن عوامل میزبان در پشه است که برای چرخه عفونت پلاسمودیوم در ناقل ضروری هستند. این رویکرد به ویژه در روده میانی پشه که مراحل اولیه و حیاتی تکامل انگل در آن رخ میدهد، اهمیت دارد.
مقاله اخیر با عنوان “هدف قرار دادن کمپلکس پیشچینخوردگی-چپرونین پشه، انتقال پلاسمودیوم را مسدود میکند” به بررسی نقش حیاتی کمپلکس پیشچینخوردگی (PFDN) – چپرونین در پشههای آنوفل و پتانسیل آن به عنوان یک هدف دارویی برای مسدود کردن انتقال پلاسمودیوم میپردازد. این مطالعه که توسط گروهی از محققان برجسته انجام شده است، نشان میدهد که کمپلکس PFDN-چپرونین برای حفظ یکپارچگی روده میانی پشه و تسهیل تکامل انگل پلاسمودیوم ضروری است. اختلال در عملکرد این کمپلکس نه تنها بار انگل در پشه را کاهش میدهد، بلکه پاسخ ایمنی پشه را نیز فعال کرده و مکانیسمهای فرار ایمنی انگل را مختل میکند.
زمینه و اهمیت
چرخه عفونت پلاسمودیوم در پشه آنوفل یک فرآیند پیچیده و چند مرحلهای است که در آن انگل از طریق خون آلوده انسان وارد روده میانی پشه میشود. در روده میانی، انگل مراحل متعددی از تکامل را طی میکند، از جمله تبدیل به اووکینت، عبور از سد اپیتلیال روده میانی، تشکیل اووسیست در سطح بیرونی روده میانی، و در نهایت آزاد شدن اسپوروزوئیتها که به غدد بزاقی پشه مهاجرت میکنند و آماده انتقال به میزبان انسانی جدید میشوند. هر یک از این مراحل به تعاملات پیچیده بین انگل و میزبان پشه و همچنین عوامل میزبان پشه که برای بقا و تکامل انگل ضروری هستند، وابسته است.
یکی از این عوامل میزبان، کمپلکس پیشچینخوردگی (PFDN) – چپرونین است. کمپلکس PFDN یک سیستم چپرونی محافظتشده است که در چینخوردگی صحیح پروتئینها و مونتاژ کمپلکسهای ماکرومولکولی نقش دارد. در پشهها، کمپلکس PFDN از زیرواحدهای متعددی تشکیل شده است و با چپرونین CCT/TRiC، یک چپرونین حلقهای بزرگ، همکاری میکند تا به چینخوردگی و تثبیت پروتئینهای تازه سنتز شده کمک کند. اختلال در عملکرد سیستم PFDN-چپرونین میتواند منجر به تجمع پروتئینهای بد تاخورده، استرس سلولی و در نهایت اختلال در عملکردهای حیاتی سلولی شود.
روششناسی و یافتهها
در مطالعه حاضر، محققان به بررسی نقش کمپلکس PFDN-چپرونین در پشههای آنوفل و ارتباط آن با عفونت پلاسمودیوم پرداختند. آنها از روشهای مختلفی از جمله خاموشسازی ژن با استفاده از تداخل RNA (RNAi)، تغذیه پشهها با آنتیبادیهای خاص، و سنجشهای مختلف آزمایشگاهی برای بررسی اثرات اختلال در عملکرد کمپلکس PFDN-چپرونین بر پشهها و انگل پلاسمودیوم استفاده کردند.
نتایج این مطالعه نشان داد که خاموشسازی هر یک از زیرواحدهای PFDN یا چپرونین CCT/TRiC با استفاده از RNAi منجر به کاهش قابل توجه بار اووسیست پلاسمودیوم فالسیپاروم در روده میانی پشه میشود. این یافته نشان میدهد که کمپلکس PFDN-چپرونین برای تکامل موفقیتآمیز انگل در پشه ضروری است.
برای تأیید بیشتر این یافته، محققان پشهها را به همراه گامتوسیتهای پلاسمودیوم فالسیپاروم با آنتیبادیهای اختصاصی PFDN6 تغذیه کردند. نتایج نشان داد که تغذیه با آنتیبادی PFDN6 نیز به طور موثری بار اووسیست را در روده میانی پشه کاهش میدهد، که این امر پتانسیل هدف قرار دادن PFDN-چپرونین را با استفاده از آنتیبادیها به عنوان یک استراتژی مسدود کننده انتقال نشان میدهد.
محققان در ادامه به بررسی مکانیسمهای مولکولی که از طریق آنها اختلال در عملکرد چپرونین PFDN-چپرونین بر عفونت پلاسمودیوم تأثیر میگذارد، پرداختند. آنها دریافتند که مهار کمپلکس PFDN-چپرونین منجر به از دست رفتن یکپارچگی اپیتلیال و ماتریکس خارج سلولی روده میانی پشه میشود. این اختلال در یکپارچگی روده میانی، به نوبه خود، باعث تحریک پاسخ ایمنی پشه از طریق فعالسازی پرایمینگ ایمنی ضد پلاسمودیوم با واسطه میکروارگانیسمها میشود. علاوه بر این، اختلال در عملکرد PFDN-چپرونین، مکانیسم فرار ایمنی انگل مبتنی بر لامینین را نیز مختل میکند.
برای بررسی پتانسیل سیستم PFDN-چپرونین به عنوان یک هدف واکسن مسدود کننده انتقال، محققان از مدل واکسن مالاریای موش و سنجشهای تغذیه مشترک آنتیبادی استفاده کردند. نتایج این آزمایشها از پتانسیل این سیستم به عنوان یک هدف مسدود کننده انتقال چند گونهای برای پلاسمودیوم فالسیپاروم و پلاسمودیوم ویواکس حمایت کرد.
بحث و نتیجهگیری
این مطالعه به طور قانعکنندهای نشان میدهد که کمپلکس PFDN-چپرونین یک هدف مسدود کننده انتقال قوی برای گونههای مختلف پلاسمودیوم است. مهار این کمپلکس از طریق RNAi یا آنتیبادیهای اختصاصی منجر به کاهش بار انگل در پشه، اختلال در یکپارچگی روده میانی، فعالسازی پاسخ ایمنی پشه و اختلال در مکانیسمهای فرار ایمنی انگل میشود.
این یافتهها پیامدهای مهمی برای توسعه استراتژیهای جدید کنترل مالاریا دارد. هدف قرار دادن کمپلکس PFDN-چپرونین با استفاده از آنتیبادیها یا سایر روشهای دارویی میتواند یک رویکرد موثر برای مسدود کردن انتقال پلاسمودیوم و کاهش بار بیماری مالاریا باشد. علاوه بر این، پتانسیل این سیستم به عنوان یک هدف واکسن مسدود کننده انتقال چند گونهای، آن را به یک هدف جذاب برای توسعه واکسنهای نسل بعدی مالاریا تبدیل میکند.
با این حال، محققان اذعان دارند که برای تعیین پتانسیل واقعی این سیستم به عنوان یک هدف واکسن مسدود کننده انتقال، مطالعات بیشتری لازم است. مطالعات آینده باید بر بررسی ایمنی و اثربخشی واکسنهای مبتنی بر PFDN-چپرونین در مدلهای حیوانی و در نهایت در انسان متمرکز شود. همچنین، بررسی روشهای بهینه برای رساندن آنتیبادیها یا سایر داروهای هدفمند به کمپلکس PFDN-چپرونین در پشهها برای کاربردهای عملی کنترل مالاریا ضروری است.
نقاط قوت و محدودیتهای مطالعه
این مطالعه از نقاط قوت متعددی برخوردار است. اولاً، این مطالعه از روشهای متنوع و معتبری از جمله RNAi، آنتیبادیدرمانی و سنجشهای مختلف آزمایشگاهی برای بررسی فرضیه خود استفاده کرده است. ثانیاً، این مطالعه مکانیسمهای مولکولی که از طریق آنها اختلال در عملکرد PFDN-چپرونین بر عفونت پلاسمودیوم تأثیر میگذارد را به خوبی بررسی کرده است. ثالثاً، این مطالعه پتانسیل سیستم PFDN-چپرونین را به عنوان یک هدف مسدود کننده انتقال چند گونهای برای پلاسمودیوم فالسیپاروم و پلاسمودیوم ویواکس نشان داده است.
با این حال، این مطالعه نیز دارای محدودیتهایی است. اولاً، این مطالعه عمدتاً بر روی مدل آزمایشگاهی پلاسمودیوم فالسیپاروم متمرکز بوده است و نیاز به مطالعات بیشتر برای تأیید یافتهها در سایر گونههای پلاسمودیوم و در شرایط طبیعیتر عفونت وجود دارد. ثانیاً، مکانیسم دقیق فعالسازی پاسخ ایمنی پشه با واسطه میکروارگانیسمها در اثر اختلال در عملکرد PFDN-چپرونین هنوز به طور کامل مشخص نشده است و نیاز به تحقیقات بیشتری در این زمینه وجود دارد. ثالثاً، توسعه واکسنهای مبتنی بر PFDN-چپرونین هنوز در مراحل اولیه قرار دارد و چالشهای متعددی از جمله تولید، ایمنی و اثربخشی واکسن باید در مطالعات آینده مورد بررسی قرار گیرد.
نتیجهگیری نهایی
به طور خلاصه، مطالعه “هدف قرار دادن کمپلکس پیشچینخوردگی-چپرونین پشه، انتقال پلاسمودیوم را مسدود میکند” یک پیشرفت مهم در زمینه کنترل مالاریا محسوب میشود. این مطالعه یک هدف دارویی جدید و امیدوارکننده برای مسدود کردن انتقال پلاسمودیوم در پشههای آنوفل شناسایی کرده است و راه را برای توسعه استراتژیهای جدید کنترل مالاریا از جمله واکسنهای مسدود کننده انتقال هموار میکند. با توجه به چالشهای پیش روی کنترل مالاریا، از جمله مقاومت دارویی و مقاومت به حشرهکشها، یافتههای این مطالعه میتواند نقش مهمی در تلاشهای جهانی برای ریشهکنی مالاریا ایفا کند.
منبع: Targeting the mosquito prefoldin–chaperonin complex blocks Plasmodium transmission